Inibidores de checkpoint ajudam nosso sistema imune

Por muito tempo, um diagnóstico de câncer foi uma sentença de morte. Hospitais especializados em oncologia eram vistos como um último exílio para o doente.

Graças ao avanço da ciência e da pesquisa médica, conseguimos entender melhor como a doença surge e progride. Esse entendimento permite criar estratégias terapêuticas mais eficientes e aumentar as chances de cura e/ou melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Hoje falaremos de um tipo de imunoterapia – estratégia que usa o sistema imunológico no combate ao câncer: os inibidores de checkpoint imunológico.

Nosso sistema imunológico

Nosso sistema imunológico é composto por várias células capazes de reconhecer moléculas (ou antígenos). Essas moléculas estão presentes na superfície de outras células ou partículas. Nesse processo de reconhecimento, podemos dizer que essas células – especialmente os linfócitos T citotóxicos – são ativadas e eliminam o agente invasor.

 

Então, por que elas não combatem o câncer?

Bem, primeiro é muito importante lembrar que a superfície de todas as nossas células estão cobertas de antígenos. É essencial que nossos sistema imune não confunda nossos antígenos próprios com os antígenos provenientes de patógenos. Quando isto acontece, desenvolvemos as chamadas doenças autoimune (como lúpus ou diabetes do tipo 1).

Uma célula tumoral é uma célula do seu próprio corpo, e não exatamente um agente estranho. Ainda que ela adquira mutações que a torna diferente de uma célula saudável, a célula tumoral pode passar despercebida pelos sentinelas imunológicos.

Além disso, ela está em constante mudanças por causa das mutações que se acumulam em seu DNA – em outras palavras, os antígenos presentes na superfície da célula tumoral se modificam, dificultando que ela seja reconhecida por nosso sistema imune.

Voltando à pergunta, a verdade é que nosso sistema imunológico tem, sim, a capacidade de combater o câncer.

O que acontece é que, muitas vezes, o tumor modifica o seu microambiente secretando proteínas com função imunossupressora, que diminuem a capacidade de resposta dos linfócitos T citotóxicos. Grande parte dessas proteínas interferem na função efetora destas células, induzindo um processo chamado tolerância.

 

E o que é tolerância?

A tolerância é um mecanismo de controle da resposta inflamatória.

Você sabia que, durante uma infecção, muitos dos sintomas que percebemos são efeitos da nossa resposta imunológica, e não da infecção em si? Febre, dores, inchaço e vermelhidão (no caso de picada de um mosquito, por exemplo) são sinais de que o sistema imune está reagindo à infecção.

Se o processo inflamatório não for controlado ao fim da infecção, pode trazer sérias consequências. Esse controle é feito em alguns pontos da diferenciação celular, que chamamos de checkpoint.

Um dos controladores desse processo é o PD-1 (do inglês, programmed death-1), um receptor na membrana das células T que, quando constantemente ativado (como em infecções crônicas ou em tumores), altera o metabolismo celular causando alteração na diferenciação e função das células T. Esse receptor é ativado por dois ligantes: PD-L1 e PD-L2. Ambos podem ser produzidos por células tumorais.

A estratégia por trás desta imunoterapia é usar bloqueadores de PD-1 e PD-L1/2. Isso permite que células T citotóxicas continuem a combater os tumores, sem entrar em processo de tolerância.

 

Terapia a vista!

Em 2010, estudos mostraram as primeiras evidências clínicas de que terapia anti-PD-1 era efetiva contra tumores.

Em 2014, o Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos aprovou a primeira droga anti-PD-1 para tratamento de melanoma. Desde então, outras drogas surgiram e esta terapia vem sendo usada também para outros tipos de tumores como de pulmão, rins, cabeca e pescoco e linfomas. Os resultados são animadores, especialmente quando combinados com outras terapias.

 

Problemas a vista!

Um problema com essa terapia e que a resposta imune pode ser exacerbada, já que o processo de tolerância é bloqueado. Estes efeitos são chamados de “efeitos adversos relacionados à imunidade (ou, IRAE; do inglês, immune-related adverse events). Alguns exemplos são febre, lesões na pele, diarreia e colite. Na maioria dos pacientes, estes sintomas são leves, e somente em menos de 20% dos casos os pacientes precisam de algum tratamento. Outro problema é que, apesar dos resultados animadores em alguns casos, nem todos os pacientes se beneficiam, e alguns se tornam resistentes. Então ainda existe um esforço para buscar marcadores que possam identificar esses pacientes.

Recentes estudos ainda mostram que determinadas bactérias presentes no trato intestinal podem melhorar a eficiência do tratamento com inibidores de checkpoint.

Ainda estamos aprendendo a modular esse poderoso “exército” no laboratório para nos auxiliar na luta contra o câncer através da imunoterapia, e esta abordagem é apenas um exemplo. Você pode ler aqui  sobre uma outra terapia que foi aprovada pelo FDA em 2017.

No próximo post, falaremos de uma abordagem mais experimental, que ainda não está em uso na clínica.

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REFERÊNCIAS

LaFleur MW, Muroyama Y, Drake CG, Sharpe AH. Inhibitors of the PD-1 pathway in Tumor  Therapy. J Immunol, 2018

Sears CL, Pardoll DM. The intestinal microbiome influences checkpoint blockade. Nat Med 2018

Zamora AE, Crawford JC, Thomas PG. Hitting the target: How T Cells Detect and Eliminate Tumors. J Immunol, 2018