Hibridomas, a guerra dos clones tumorais

Você já ouviu falar em fusão celular? Aquele evento que ocorre, por exemplo, quando um espermatozóide fecunda um óvulo? Este processo dá origem a uma única célula contendo material genético compartilhado da mãe e do pai. Costumamos ver isso como positivo. Afinal de contas, gera diversidade para a vida. No entanto, a Dra. Melissa Wong, Oregon Health & Science University, acaba de mostrar que células podem se fundir causando algo desastroso: uma célula tumoral com grande mobilidade! Os pesquisadores demonstraram que células de tumores sólidos são capazes de fusionar com macrófagos gerando células híbridas, chamadas hibridomas. Os hibridomas têm características das linhagens parentais, isto é, apresentam marcadores moleculares tanto das células tumorais quanto dos macrófagos.

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O componente fixo

Tumores sólidos são, em primeira análise, imóveis. Eles estão fixados em alguma superfície. As metástases que ocorrem em órgãos distantes acontecem porque algumas células deste tumor fixo se desprendem, caem na circulação e conseguem se estabelecer em órgãos vizinhos ou mais distantes.

A grande característica das células tumorais é sua alta capacidade de multiplicação. Acredita-se que elas sofrem um processo chamado expansão clonal. Isto quer dizer que alguma célula – ou um pequeno punhado de células – com a característica maligna consegue se dividir incessantemente. Isto resulta em uma massa de células “clones”, com as mesmas características.

Naturalmente, células tumorais possuem um senso de padrão às avessas. Apesar de se originarem de uma célula “normal” do nosso corpo, a célula tumoral acumula mutações. Isto pode incluir deleções ou adições de cromossomos inteiros. Por exemplo, as células originárias do tumor de colo uterino de Henrietta Lacks, possuem até 5 cópias de alguns cromossomos. Lembre-se que, usualmente, nós humanos possuímos duas cópias de cada cromossomo somático e um par de cromossomos sexuais (XX ou XY). Os eventos de fusão celular ajudam a explicar a heterogeneidade dos tumores.

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UMA PEQUENA APRESENTAÇÃO!

Um parêntese na nossa história para uma introdução. Você conhece Henrietta Lacks? Ela faleceu aos 31 anos em decorrência de um tumor maligno, em 1931, nos Estados Unidos. Naquele tempo, os cientistas não conseguiam manter células humanas em laboratório por longos períodos. Mas o tumor de Henrietta crescia com muita velocidade. Foi a primeira vez que células humanas puderam ser mantidas em cultura. Até hoje, suas células são usadas por laboratórios de todo o mundo. As agora chamadas células HeLa ajudaram a desenvolver vacinas, medicamentos e já foram até para a lua para ensaios na ausência de gravidade. Você pode conhecer mais sobre a vida dela através do livro ou do filme A Vida Imortal de Henrietta Lacks.

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Voltando a nossa história…

Vimos que os hibridomas herdam de sua “mãe” tumoral a habilidade de realizar a expansão clonal. Mas, qual o papel dos macrófagos nesta fusão?

FIgura dos cromossomos: Cariótipo de uma célula tumoral.
Figura dos cromossomos: Cariótipo de uma célula tumoral.

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O componente móvel

Macrófagos têm acesso quase irrestrito a todos os tecidos do nosso corpo. Eles estão na circulação sanguínea, transitam por vasos linfáticos e infiltram tecidos procurando por patógenos. Após a fusão, os hibridomas herdam essa característica. De fato, o estudo evidencia que tumores sólidos aumentam a capacidade de provocar metástase após fusão com macrófagos circulantes.

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O resultado: ataque dos clones

A fusão da célula tumoral com macrófagos permite tanto a proliferação – característica tumoral –  quanto a migração e implantação em sítios distantes – característica herdada dos macrófagos. É como uma semente tumoral que se implanta em um local distante para gerar uma nova massa de células.

Além de ganhar mobilidade e acesso a locais antes proibidos, o tumor híbrido é capaz de proliferar mais rápido que a célula tumoral original, dando origem a um exército de novas células tumorais fusionadas com macrófagos. É um verdadeiro ataque dos clones. Mas clones quiméricos que, diferente dos Stormtroopers, não erram os disparos e são extremamente hostis.

Como essas células híbridas apresentam marcas de macrófagos, elas se disseminam sem que o sistema imune as reconheça como agentes hostis. A presença dessas células na circulação de pacientes com câncer de pâncreas correlaciona com o pior prognóstico. Porém,  elas podem ser usadas como marcadores que auxiliam os médicos a determinar o estágio de desenvolvimento da doença ou ainda se o tumor analisado numa biópsia é o sítio primário ou não, uma vez que as células híbridas compõem maior parte dos sítios secundários.

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REFERÊNCIAS

Gast CE, Silk AD, Zarour L, et al. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Science Advances. 2018

Powell AE, Anderson EC, Davies PS, et al. Fusion between Intestinal Epithelial Cells and Macrophages in a Cancer Context Results in Nuclear Reprogramming. Cancer Res. 2011

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