Bactérias multirresistentes, e – quase – invencíveis

Como a ciência vem usando um sistema da bactéria contra ela própria, e como isto pode ser a solução para o sério problema de bactérias multirresistentes!

Muitas das doenças que acometem humanos são causadas por bactérias – esses seres microscópios que estão por toda parte – dentro e fora de nós. As bactérias causadoras de infecções são denominadas patogênicas. Elas são, muitas vezes, um problema de saúde pública por causar graves sintomas como febre, vômito, diarreia, dor de garganta e pneumonia. Se não tratada, a infecção pode se espalhar de forma sistêmica, se tornando generalizada, e levar a óbito. Os antibióticos são a principal forma de tratamento de infecções bacterianas.

Em geral, 3 a 7 dias de tratamento contínuo com antibióticos são suficientes para eliminar a infecção. Em 2010, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) restringiu a venda deste tipo de medicamento no Brasil. A ANVISA exigiu que as farmácias fizessem a retenção de receita médica para a compra. Essa ação foi necessária por causa do aumento do número de bactérias resistentes a vários antibióticos comercialmente disponíveis atualmente – são as bactérias multirresistentes, ou resistentes a múltiplas drogas.

Dados do Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos nos dão uma ideia do problema: estima-se que lá, a cada ano, 2 milhões de pessoas são infectadas por bactérias resistentes a antibióticos e 23 mil vão a óbito em decorrência da infecção. Mas de onde e por que surgiram as bactérias multirresistentes?

As bactérias possuem duas características muito importante que explicam como elas se tornam resistentes:

  1. Alta frequência de mutação: Mutações (que são modificações na sequência de DNA) são muito frequentes em bactérias, e em geral essas mutações conferem capacidade de sobreviver em condições de estresse. Isto explica porque bactérias são capazes de se adaptar aos mais diversos ambientes (como frio ou calor extremo). Ainda, elas conseguem absorver DNA de bactérias mortas ao seu redor ou de vírus que infectam bactérias (os chamados bacteriófagos, ou fagos) e incorporar ao seu próprio genoma.
  2. Conjugação: Em geral, o DNA é transferido de uma célula para outra através da divisão celular. Mas as bactérias possuem uma porção extra de DNA, além do DNA cromossômico, chamada plasmídeo, que fica em formato circular no citoplasma e pode ser passado de uma bactéria para outra de forma independente da divisão celular, por um processo chamado conjugação. Em geral, o plasmídeo contém genes de resistência a drogas, que codificam proteínas capazes de neutralizar os antibióticos ou expulsar a droga do interior celular, tornando a célula (neste caso, a bactéria) resistente.

Cada antibiótico age de forma distinta: alguns são bactericida; ou sejam, matam a bactéria, formando pequenos buracos (poros) na parede celular ou membrana da bactéria. Outros são bacteriostáticos; ou seja, impedem a replicação através do bloqueio da síntese de DNA. Em ambos os casos, os medicamentos levam algum tempo para fazer efeito, porque, em uma mesma pessoa infectada, algumas bactérias vão ser mais resistentes que outras. Por isso recomenda-se manter o tratamento mesmo depois que os sintomas já desapareceram: para que todas as bactérias – e não apenas as mais sensíveis àquele tratamento – sejam eliminadas. Se o tratamento for interrompido, sobrarão apenas as bactérias mais resistentes, que irão se multiplicar, aumentar em número e adquirir novas mutações, não podendo mais serem tratadas com o mesmo antibiótico. É assim que o uso indiscriminado de antibiótico, sem obediência ao tempo de tratamento, contribui para o surgimento de bactérias multirresistentes.

No início de 2017, a Organização Mundial da Saúde (OMS) divulgou sua primeira lista de “agentes patogênicos prioritários” resistentes aos antibióticos. O grupo de prioridade maior estão Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacteriaceae (família que inclui os gêneros Salmonella, Klebisiella e E. coli), que são um grande problema quando são encontradas em hospitais e casas de repouso, onde as pessoas são mais vulneráveis. O objetivo dessa divulgação foi chamar a atenção dos governos mundiais para se prevenir a disseminação dessas bactérias. Essa prevenção pode ser feita através do uso adequado de antibióticos disponíveis hoje. Além disso, deve existir uma pressão na  indústria para que novas drogas e formas de tratamento sejam desenvolvidos.

Uma abordagem inovadora no combate a bactérias multirresistentes vem sendo explorada pela ciência. O conceito de usar o sistema das próprias bactérias contra elas, como uma operação “cavalo de tróia”. O sistema explorado é o sistema CRIPR. Esse sistema foi inicialmente descrito como um “sistema imunológico primitivo”. Isso porque foi feito uma analogia ao sistema de defesa que há hoje em animais, ele protege a bactéria de agentes invasores, como os fagos (um tipo de vírus que infecta apenas bactérias). O sistema se utiliza da capacidade das bactérias em incorporar o DNA de outros organismos ao seu genoma. Quando isto acontece, junto com esse novo DNA são incorporadas sequências curtas de DNA repetitivo. Esses fragmentos, quando são transcritos em RNA, se ligam ao DNA invasor e funcionam como um guia para uma família de enzima, as Cas, que irão, então, clivar (quebrar) e eliminar aquele DNA.

A proposta é usar um fago que naturalmente infecta bactérias. No entanto, o material genético dele é modificado em laboratório através de técnicas de engenharia genética. Assim ele carrega o mesmo gene de resistência a antibióticos que a bactéria possui. Após a infecção, então, fragmentos desse gene serão incorporados ao genoma da bactéria e começarão a direcionar as enzimas Cas para clivar este DNA, impedindo que a bactéria continue resistente. Na tentativa de se proteger do agente invasor, o sistema bacteriano será usado contra ela, garantindo o sucesso da terapia com antibiótico.

Pesquisa com camundongos mostra resultados satisfatórios, e espera-se que testes clínicos, em humanos, se iniciem em 2018. Uma das preocupações com esta abordagem, entretanto, é a grande quantidade de fagos a ser introduzida nos pacientes. Apesar de eles serem usados há muito tempo na clínica, não se sabe se este volume pode induzir alguma resposta imunológica. É possível ainda que o tratamento por si induza resistência, pois carregam a informação necessária para tornar a bactéria resistente. E por causa das frequentes mutações, é possível que as bactérias se tornem resistentes também aos fagos, e continuem resistentes a antibióticos. Uma grande vantagem, em contrapartida, é que fagos infectam bactérias específicas. Isso pode trazer menos efeitos colaterais que antibióticos comuns, que podem alterar a flora intestinal, tão importante para nossa saúde.  

Uma segunda estratégia também vem sendo explorada. São os chamadas “antibióticos vivos”, pois usam bactérias não patogênicas para combater as bactérias multirresistentes. E esse é o tema do nosso próximo texto!

REFERÊNCIAS:

Site da Organização Americana de Saúde

Site do Centro de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos – CDC

Rasheed J, Kitchel B, Zhu W, et al. New Delhi Metallo-β-Lactamase–producing Enterobacteriaceae, United States. Emerging Infectious Diseases. 2013.

Reardon S. Modified viruses deliver death to antibiotic-resistant bacteria. Nature. 2016

Pires DP, Cleto S, Sillankorva S. et al. Genetically Engineered Phages: a Review of Advances over the Last Decade. Microbiol Mol Biol Rev. 2016

Eaton E. Live antibiotics use bacteria to kill bacteria. Science News, 2017.

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