Antibióticos vivos contra bactérias multirresistentes

Como o uso de bactérias vivas (antibióticos vivos) para combater infecções pode resolver o problema de bactérias resistentes a múltiplas drogas?

Falamos anteriormente sobre as bactérias resistentes a múltiplas drogas: como elas surgem e porque são uma preocupação crescente para governos do mundo todo. Falamos também sobre a estratégia inovadora que usa vírus que infectam bactérias, os fagos, para lutar contra a resistência. Hoje, abordaremos uma segunda estratégia, também inovadora, que tem mostrado um grande potencial para solucionar o problema das bactérias multirresistentes: os antibióticos vivos.

Algumas bactérias atacam e matam outras bactérias quando são mantidas juntas em cultura em laboratório e, por causa deste comportamento, são chamadas de bactérias predadoras.

No entanto, elas não fazem isto com qualquer bactéria. Seu alvo são bactérias que possuem, além da membrana plasmática, uma forma complexa de parede celular, composta por uma fina camada peptideoglicano (uma combinação de açúcares e aminoácidos estruturais que confere rigidez) e uma membrana externa, rica em lipopolissacarídeos, ou LPS (combinação de açúcares e gorduras, com função de sinalização). Essas bactérias são classificadas como Gram-negativas pois, por causa dessa parede celular complexa, não retém bem corantes usados rotineiramente na microbiologia, como a violeta de genciana. Ao serem observadas ao microscópio após coloração, elas ficam com cor avermelhada, enquanto as bactérias Gram-positivas ficam em tom azul-violeta. As bactérias Gram-negativas são a principal preocupação quando se fala em bactérias multirresistentes.

O que as bactérias predadoras fazem é invadir a membrana externa da parede celular e se alojar entre as membranas. Ali, elas começam a sintetizar enzimas e digerir a bactéria infectada, para se alimentarem dela! As invasoras conseguem, então, crescer e se replicar, saindo livres para um novo ciclo de infecção.

Em 2010, o grupo de pesquisa liderado pelo Dr. Daniel Kadouri, em Nova Jersey, nos Estados Unidos, demonstrou que a espécie predadora Bdellovibrio bacteriovorus foi capaz de reduzir o crescimento em cultura de 68 espécies de bactérias dentre as 83 testadas. Dentre elas estão Klebisiella, Salmonella e E. coli, que figuram como prioridade crítica na lista de bactérias multirresistentes do Centro de Controle de Doenças americano, divulgada no início de 2017. Isto colocou as predadoras em posição de destaque na busca de novas formas de tratamento para bactérias multirresistentes. Seriam elas capazes do mesmo feito dentro do organismo?

Vários grupos começaram, então, a usar modelos animais para avaliar a eficácia de bactérias predadoras em combater infecções in vivo. Em ratos, por exemplo, a infecção pulmonar causada por Klebisiella pneumonia foi significativamente reduzida com injeções intranasais a cada 6 horas com as predadoras Bdellovibrio e Micavibrio, sem efeitos colaterais observáveis e sem patologia pulmonar após 10 dias do tratamento. K. pneumonia pode causar infecção no trato respiratório e digestivo de humanos, o que torna o resultado ainda mais promissor.

O trabalho mais recente utiliza zebrafish, popular como peixe de aquário, conhecido no Brasil como paulistinha ou peixe-zebra. É um modelo muito usado em pesquisa, pois são peixes de pequeno porte, com manutenção fácil e custo baixo. As larvas de zebrafish são transparentes, com órgãos e estruturas visíveis, o que facilita a visualização delas com técnicas de microscopia convencionais.

As bactérias usadas neste ensaio foram cepas de Shigella flexneri, resistentes a antibióticos, que também infectam humanos. Elas foram modificadas geneticamente em laboratório o que lhes confere a cor verde-fluorescente, podendo ser vistas ao microscópio dentro das larvas de zebrafish, “ao vivo”. Elas foram injetadas no cérebro das larvas de zebrafish e, após uma hora, essas larvas foram tratadas com uma solução salina (grupo controle) ou com bactérias predadoras Bdellovibrio vermelho-fluorescentes. As larvas foram avaliadas 1h, 12h e 18h após a infecção. No grupo controle, o número de bactérias verdes aumentou consideravelmente. Por outro lado, no grupo tratado com Bdellovibrio, as bactérias verdes eram praticamente indetectáveis após 18h, como pode ser visto no vídeo abaixo.

No grupo controle, houve maior mortalidade em decorrência da infecção por S. flexneri comparado com o grupo que recebeu as duas bactérias. E mais importante, o sistema imune do peixe acabou eventualmente eliminando a bactéria predadora. Isso sugere que seu uso possa ser seguro; pois, sua eficiência em matar a bactéria patogênica foi maior que o da resposta imune gerada contra ela.

É importante ressaltar também que não há evidências de que bactérias predadoras infectam células humanas. Até o presente momento não foram observados efeitos colaterais significativos: as bactérias predadoras não afetam de forma considerável a microbiota intestinal, como fazem os antibióticos, e também não geram inflamação no organismo hospedeiro. Outro ponto a favor do uso deste antibiótico vivo é o fato de que, desde que a predadora Bdellovibrio foi descrita em 1962, não há relatos de que outras bactérias se tornaram resistentes a predação. E se isto porventura ocorrer, é possível que o predador se ajuste na mesma velocidade…

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REFERÊNCIAS

Johnke J, Boenigk J, Harms H, Chatzinotas A. Killing the killer: predation between protists and predatory bacteria. FEMS Microbiol Lett. 2017

Shatzkes K, Connell ND, Kadouri DE. Predatory bacteria: a new therapeutic approach for a post-antibiotic era. Future Microbiol. 2017

Shatzkes K, Singleton E, et al. Examining the efficacy of intravenous administration of predatory bacteria in rats.Sci Rep. 2017

Tyson J, Sockett RE. Predatory Bacteria: Moving from Curiosity Towards Curative. Trends Microbiol. 2017

Shatzkes, et al. Predatory bacteria attenuate Klebsiella pneumoniae burden in rat lungs. mBio. 2016

Willis AR, Moore C, et al. Injections of Predatory Bacteria Work Alongside Host Immune Cells to Treat Shigella Infection in Zebrafish Larvae. Curr Biol. 2016

Dashiff A, Junka RA, Libera M, Kadouri DE. Predation of human pathogens by the predatory bacteria Micavibrio aeruginosavorus and Bdellovibrio bacteriovorus. J App Microbiol. 2010

 

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